소화성궤양의 약물치료 - 2

양성자펌프 억제제

PPIs

PPI는 위산분비의 최종 단계인 벽세포의 분비세로의 양성자펌프에 비가역적으로 결합함으로써 위산분비를 차단한다. PPI는 모든 제제가 유사한 구조를 가지며 산성 환경에서 활성화된 수 SH-기가 양성자 펌프의 cysteine기와 이중황결합을 형성하여 양성자펌프를 억제한다. 이처럼 벽세포 내부환경의 산성도에 의존하여 PPI의 활성화가 일어나므로, 아침 첫 식사 1시간 전에 투여하는 것이 가장 효과적이다. PPI를 1회 투여했을 경우 모든 양성자펌프가 충분하게 억제되는 것은 아니며, 약 5일간 투여했을 때 대략 80%의 양성자펌프를 억제할 수 있다. 현재까지 시중에 나와 있는 모든 PPI 제제는 궤양 치료나 증상 완화 측면에서 효과가 비슷하다. 노인환자나 신장기능이 감소된 한자에서도 특별한 용량조절이 필요치 않으나, 중증의 간질환이 있는 환자에서는 용량 조절이 필요하다. 히스타민수용체 길항제와는 달리 PPI의 약물내성에 대한 보고는 없다.

임상적으로 유의미한 약물상호작용은 드물지만, PPI는 위 내의 pH를 상승시키므로 다른 약물의 흡수율에 영향을 미칠 수 있다. Digoxin과 ketoconazole, atazanavir는 위산이 억제된 상태에서 경구투여할 경우 흡수율이 감소하여 유효 혈중농도가 줄어들 수 있다. PPI의 대사는 간의 cytochrome P450에 의해 이루어지기 때문에 공통된 대사과정을 가지는 warfarin, diazepam, phenytoin 등과 함께 투여할 경우 이들 약물들의 대사가 감소되어 혈중농도가 상승할 수 있다. 여러 임상연구에서 clopidogrel과 omeprazole의 상호작용으로 clopidogrel의 항혈소판 효과가 감소되는 것이 보고되었으므로, clopidogrel은 omeprazole 제제와 함께 병합해서 사용해서는 안 된다.

PPI에 의한 약물이상반응으로는 주로 설사와 두통이 비교적 흔하게 나타나며, 심각한 이상반응은 드물게 나타난다. 그러나 최근에는 PPI를 장기간 사용했을 때 발생할 수 있는 이상반응과 관련하여 약물의 안전성에 대한 관심이 증대되고 있다. 고용량의 PPI를 장기간 사용하는 경우 PPI가 소장에서 칼슘의 흡수율을 저하시킴으로써 골밀도의 감소와 이로 인한 골절의 위험이 높아진다고 보고되었다. 따라서 특히 고령의 환자에서 PPI를 장기간 투여할 경우에는 이에 대한 주의가 필요하다. 또한 만성적으로 PPI를 복용할 경우 위산분비 감소로 인해 위장관감염을 비롯한 여러 가지 감염에 대한 위험성이 높아질 수 있다. PPI 장기사용으로 C. difficile 감염에 의한 설사가 2배 정도 많이 발생한다는 연구결과에 따라, 2012년 미국을 비롯한 국내 식품의약품안전처에서는 안전성 서한을 배포하고 이에 대한 주의를 환기시켰다. PPI를 1년 이상 장기간 복용할 경우 저 마그네슘혈증을 유발할 수 있기 때문에 장기간 PPI 사용을 계획하거나 저 마그네슘혈증을 유발할 수 있는 다른 약물과 함께 복용할 경우에는 치료 시작 전에 혈중 마그네슘 농도를 측정하고 치료기간 동안에도 주기적으로 모니터링해야 한다. PPI는 고가스트린혈증을 유발하여 그에 따른 위세포의 이형성과 위 선암종을 유발할 수 있다고 추측되고 있으나 아직까지 이에 대한 임상적 근거는 확립되지 않았다. 그 밖에도 위산분비의 감소에 따른 vitamin B12, 철분의 흡수감소가 보고되었으나 임상적인 유의성에 대해서는 아직까지 확실하지 않다.

칼륨경쟁적 산억제제(P-CABs)

Rebaprazan은 PPI와 유사하게 위산분비의 최종단계인 양성자펌프를 차단하여 위산분비를 억제하는 약물이다. 그러나 기존의 PPI와는 달리 위산에 의한 활성화 기전 없이 양성자펌프의 칼륨이온 결합부위에 경쟁적으로 이온결합하여 수소이온의 교환과정을 방해하는 가역적인 기전을 통해 위산분비를 감소시키는 것으로 알려져 있다. 이러한 약리학적 차이로 인해 rebaprazan은 과거에는 위산펌프길항제로 불렸지만, 최근에는 칼륨경쟁적 산억제제, 즉 P-CABs로 불린다. Rebaprazan은 기존의 PPI와 비슷한 위산분비 억제효과를 나타내면서 PPI에 비해 효과가 빠르게 나타난다고 보고되고 있다. 이 외에도 위점막 내 프로스타글란딘 생성에 관여하는 COX-2를 비롯하여 혈관내피세포 성장인자, 인터루킨-8과 같은 세포보호성 단백질을 증가시킴으로써 염증 조절기능과 위점막 세포보호기능을 동시에 가지고 있다고 알려져 있다. 국내에서는 위염, 위궤양, 십이지장궤양 치료제로 허가를 받고 사용 중에 있으며, 십이지장궤양의 경우에는 4주간, 위궤양인 경우에는 4주에서 8주간 보험급여가 허용되고 있다.

Sucralfate

Sucralfate는 음전하를 띄면서 체내에 흡수되지 않는 복합금속염이다. 위산에 노출되면 수산화알루미늄이 해리되어 생긴 황산음이온이 정전기력에 의해 궤양저의 노출된 조직에 부착되어 끈끈한 접착제 같은 보호장벽을 형성함으로써 위산이나 펩신, 담즙산염과 같은 공격인자로부터 위점막을 보호하는 역할을 하게 된다. 또한 점막의 프로스타글란딘을 증가시키고 점액과 중탄산염의 생산을 자극하며 표피성장인자와 결합하여 세포증식과 분화를 촉진함으로써 궤양의 치유 과정에도 관여한다. 하지만 위산 및 펩신의 분비에는 영향을 주지 않으며 위산에 대한 중화작용도 가지고 있지 않다. Sucralfate는 십이지장궤양과 위궤양 치료에는 히스타민수용체 길항제에 상응하는 효과가 있지만, NSAIDs에 의해 발생하는 소화성궤양을 예방하는 데에는 효과가 미미하여 사용하지 않는다.

Sucralfate는 pH 4 미만일 때 효과적으로 궤양저에 부착하므로 매 식사 1시간 전에 투여하는 것이 효과적이다. 하루에 여러 번 복용해야 하고 복용방법이 까다로울 뿐만 아니라 약물 상호작용의 소지도 있어 과거에 비해 지금은 많이 사용되지 않는다. Sucralfate는 전신흡수가 거의 일어나지 않으므로 심각한 이상반응은 드물지만 변비, 구역, 금속성 맛 등이 나타날 수 있다. 신장기능이 저하된 경우 알루미늄 축적에 의한 독성으로 발작 등의 신경계 증상이 나타날 수 있다.